Mecanismos celulares dos estrogénios naturais
Disponível em (1).
Atividade estrogénica
São numerosos os mecanismos de ação propostos para o bisfenol A, e estes têm sido revistos extensivamente (Rubin, 2011; De Coster e Larebeke, 2012). Iremos abordar recentes descobertas da atuação do bisfenol A nas células.
A imagem do lado esquerdo mostra possíveis mecanismos celulares dos estrogénios naturais (por exemplo, 17β-estradiol, E2) e dos compostos estrogénicos desreguladores endócrinos (EDC). No modo clássico de ação (A), um ligando estrogénico liga e ativa recetores de estrogénio intracelulares (RctE, ERβa ou ERβb), que dimerizam no núcleo, ligam-se a genes e regulam a sua transcrição, através do recrutamento de co-reguladores celulares específicos. Os mecanismos de ação alternativos são: (B) regulação indireta da expressão de genes através da interação de ER a outros fatores de transcrição (TF); (C, D) ligação a recetores de membrana (ERs ou recetores acoplados à proteína G, tais como o RSPG) e ativação de cascatas de cínases ou de alterações a nível dos mensageiros secundários, o que resulta na (C) ativação de fatores de transcrição que regulam a expressão dos genes ou em (D) efeitos rápidos não genómicos, como a ativação de enzimas específicas.
Enquanto que as ações genómicas podem levar horas ou dias, os efeitos não-genómicos ocorrem em segundos ou minutos. Além disso, ERs podem ser ativados e podem regular a expressão de genes independente do comportamento do ligando (E) através de fosforilação (P) em resposta à ligação do fator de crescimento aos recetores de membrana. Os estrogénios naturais podem competir com vários CDE (representados por diferentes cores e formas) para múltiplos recetores e vias, resultando em um resposta complexa que depende do contexto celular em termos de recetores e proteínas que interagem (1).
Atividade cardíaca
Quanto a possíveis mecanismos subjacentes à alteração da condução cardíaca do bisfenol A (BPA), a ligação do BPA pode 1) boquear os canais de Na+ dependentes da voltagem ou 2) ativar os canais Maxi-K+ (canais localizados na mitocôndria de cardiomiócitos, ou no sarcolema de neurónios e células endoteliais cardíacas). Os agonistas de ER podem 3) inibir a corrente de Na+ através da ativação da via da PKC-PKA, 4) inibir a corrente de K +, e 5) inibir a corrente de Ca2+ tipo L via NO/cGMP/PKG (que atua como um antagonista da ativação do AMPc). Este efeito é dependente da concentração, uma vez que o NO pode ativar canais de Ca2+ a concentrações basais. 6) O BPA pode reduzir a contratilidade cardíaca, um efeito que também é dependente da concentração de NO (2).
Mecanismos subjacentes à alteração da condução cardíaca do BPA
Disponível em (2).
Atividade cancerígena
O modelo proposto para a atividade cancerígena, mostra o processo pelo qual o bisfenol A (BPA) contribui para a infertilidade e cancro das células germinativas testiculares, através da estimulação de células JKT-1 (células humanas tumorais testiculares, seminoma). Isto foi observado pela ativação das vias PKA e PKG- através de um GPCR (recetor acoplado à proteína G) não clássico. As linhas contínuas representam passos demonstrados, e as linhas descontínuas representam possíveis vias que ainda não foram demonstradas. Esta ação não genómica mediada por GPCR representa, para além do efeito clássico mediado por ER, uma nova base para avaliar xenoestrogénios, tal como o BPA que, em doses baixas e com uma elevada afinidade para este GPCR, pode interferir com a programação do desenvolvimento/proliferação das células germinativas fetais e/ou com a diferenciação das células quando estas atravessam a placenta (3).
Abreviaturas: cAMP, monofosfato cíclico de adenosina; PKA, cínase A; PLC, fosfolipase C; IP3, inositol 1,4,5-trifosfato; DAG, diacilglicerol; PKC, cínase C, AC, a adenilato ciclase; AKT, cínase B; Ca2+, cálcio; ; cGMP, monofosfato cíclico de guanosina; DAG, diacilglicerol; ER, recetor de estrogénio; K +, potássio; canais Maxi-K+, canais de K+ ativados por Ca2+; Na+, sódio; NO, óxido nítrico; NOS3, óxido nítrico sintetase 3; PI3K, fosfatifilinsositol-3-cínase ; PKG, cínase G; PLC, fosfolipase C
Modelo proposto para a atividade cancerígena do BPA
Disponível em (3).
(1) Pinto, Patricia IS, Maria D. Estêvão, and Deborah M. Power. "Effects of Estrogens and Estrogenic Disrupting Compounds on Fish Mineralized Tissues."Marine drugs 12.8 (2014): 4474-4494.
(2) Posnack, Nikki Gillum, et al. "Bisphenol A exposure and cardiac electrical conduction in excised rat hearts." Environmental health perspectives 122.4 (2014): 384.
(3)Bouskine, Adil, et al. "Low doses of bisphenol A promote human seminoma cell proliferation by activating PKA and PKG via a membrane G-protein-coupled estrogen receptor." Environ Health Perspect 117.7 (2009): 1053-1058.