Toxicocinética
Na última década vários estudos tem sido realizados em ratos, ratinhos, macacos e em humanos em diferentes faixas etárias e em diferentes situações clínicas, com o objetivo de analisar a cinética toxicológica do bisfenol A (BPA).
1. Absorção
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Estudos em humanos
Num estudo realizado em humanos, após administração oral de BPA, foi possível concluir que este sofre absorção gastrointestinal. No entanto, é imediatamente metabolizado através de glucoronização pois não foi possível encontrar BPA livre no plasma.
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Estudos em animais
Estudos realizados em animais, como macacos cynomolgus e em chimpanzés, concluíram que absorção gastrointestinal (administração oral) em macacos é rápida e quase completa, uma vez que apenas 2 a 3% de BPA foi recuperado nas fezes destes animais.
Estudos realizados com ratos verificaram que absorção do BPA é rápida, com uma concentração sérica máxima após ~20minutos após ingestão. A biodisponibilidade do BPA por ingestão num tampão fosfato (administração oral) foi semelhante à biodisponibilidade para a mesma dosagem só com uma administração intravenosa. A biodisponibilidade do BPA em polietilenoglicol administrado oralmente é mais baixa comparativamente à mesma dose administrada via intraperitoneal e subcutânea. Assim, podemos concluir que absorção do BPA pode ser influenciada consoante o veículo utilizado.
Por fim, estudos realizados em ratinhos fêmeas grávidas, às quais foi administrada uma injeção subcutânea de BPA, permitiu verificar que o BPA passou para o soro fetal e que as concentrações de BPA foram mais altas no feto do que na mãe (1).
2. Distribuição
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Estudos realizados em humanos
Estudos in vitro sugerem que aproximadamente 95% do BPA está ligado a uma proteína plasmática.
Um estudo (Fung et al., 2000) tentou determinar a concentração de BPA livre no soro de 40 indivíduos do sexo masculino e feminino com idades compreendidas entre os 20 e os 55 anos, após tratamento dentário. Depois de tratados com um compósito dentário com BPA entre 8-32 mg, as concentrações de BPA no soro dos sujeitos foram inferiores aos limites analíticos de deteção. Uma a três horas após a aplicação do compósito dentário, houve um aumento significativo, relacionado com a dose administrada de BPA, na saliva. No entanto essas concentrações diminuíram para valores abaixo dos limites de deteção analítica após as 3 h.
Num outro estudo com 4 voluntários adultos do sexo masculino, administrou-se oralmente 5mg de BPA a cada um deles. Nas 6 horas após a exposição ao BPA realizaram-se várias determinações plasmáticas, onde não se conseguiu detetar nenhum vestígio de BPA livre. O pico de concentração sérica de BPA glucuronisado foi atingido 1,3 horas depois da toma e houve uma diminuição, com um t½ inicial de 89 minutos (Volkel et al., 2002). A distribuição de uma dose oral de 5 mg no homem pode ser descrita por um modelo clássico de dois compartimentos, em que o BPA absorvido é rapidamente conjugado e o pico de concentração circulante de BPA glucuronisado é atingido 33 min após a administração. O volume aparente de distribuição do BPA-glucurónico foi de 37 L, e uma vez que a clearance renal do BPA-glucurónico (0,13 L / min) era idêntica à clearance da creatinina em adultos saudáveis, concluíram que a BPA-glucurónico não se liga a proteínas plasmáticas. O fracasso da capacidade de BPA-glucurónico se ligar proteínas do plasma é contrastante com a ligação às proteínas plasmáticas do BPA-original (-95%).
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Estudos realizados em animais
Estudos realizados em ratos permitiram concluir o BPA estava presente em maior quantidade no pulmão, seguido do rim, tiroide, estômago, coração, baço, testículos, fígado e cérebro, após uma infusão intravenosa constante de 0,5mg/h e uma injeção intravenosa de 0,73 mg /kg .
A distribuição de BPA foi examinada em ratos Wistar machos com 10 semanas de idade após uma única administração oral de 10 mg/kg. Às 8 h após a ingestão, o BPA estava presente em forma de glucoronido no plasma (600 ppb) e nos testículos (40 ppb). Dado o aumento nas células testiculares de BPA-glucuronido ao longo do tempo, foi sugerido que o BPA tivesse sido conjugado pela UDP-glucuronosiltransferase testicular, onde o seu glucurónido foi então sujeito à ação de β-glucuronidase (1).
3. Metabolização
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Estudos realizados em humanos
Foram encontradas diferenças nos perfis de metabolitos urinários do BPA em 15 homens coreanos comparativamente com 15 mulheres coreanas. Os homens apresentavam concentrações significativamente (p<0,05) maiores do metabolito resultante da conjugação com ácido glucorónico e as mulheres tinham níveis mais elevados do composto sulfatado. Apesar destas diferenças, o BPA urinário total (livre e conjugado) foi semelhante em ambos os sexos.
Preparações de fígado humano têm sido usadas para identificar e quantificar os metabolitos de BPA formados sob várias condições in vitro. Hepatócitos humanos em cultura primária produziram dois metabolitos menores, um sulfato (para 7,5%) e conjugado de ácido glucorónico/sulfato (2-43%). Microssomas hepáticos humanos preparados a partir de homens e mulheres adultos mostraram-se bastante ineficientes para a conjugação de BPA, comparando com microssomas hepáticos a partir de ratos fêmeas Wistar imaturos. As percentagens máximas de conjugação in vitro de BPA em homens e mulheres foi ~ 35% das obtidas para ratos imaturos.
A atividade estrogénica do BPA avaliada num conjunto de microssomas com leveduras transfectadas foi reduzida de três a sete vezes após glucuronidação de microssomas humanos. Microssomas hepáticos humanos converteram BPA no seu derivado 5-hidroxi [2- (4,5-di-hidroxifenil) -2- (4-hidroxifenil) propano], um metabolito que era 10 vezes menos potente que o estrogénio. Metabolitos menores incluíam o sulfato de 5-hidroxi bisfenol A e o sulfato de bisfenol A, mas estes foram formados apenas com concentrações de BPA muito elevadas (0,5 mM), onde a via de conjugação com ácido glucurónico estava saturada. Em contraste com as diferenças relatadas, não se encontraram diferenças de género na glucuronidação do BPA catalisada por microssomas de fígado humano e concluiu que a glucuronidação, não 5-hidroxilação, foi o fator determinante para a estrogenicidade relativa do BPA in vivo. A atividade estrogénica medida em cultura de células MCF-7 foi de aproximadamente 1/3 que de BPA e cinco ordens de grandeza menos que E2.
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Estudos realizados em animais
O metabolito predominante no plasma após administração per os por sonda, 0,1 mg / kg de 14C-BPA, em macacos cynomolgus machos e fêmeas foi o monoglucuronido de BPA, e os principais metabolitos urinários de ambos os sexos após administração per os ou IV foram o monoglucuronido e o diglucuronido de 14C-BPA (1).
4. Excreção
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Estudos realizados em humanos
Após administração de 60-80 ug / kg de BPA-d16 via per os a 6 voluntários adultos saudáveis, a urina foi recolhida e o BPA foi medido usando cromatografia líquida, um método de espectrometria de massa com um limite de deteção de 6 nM d16-BPA. Este método não conseguiu detetar BPA livre na urina de qualquer um desses voluntários. As maiores concentrações do BPA-d16 conjugado com ácido glucurónico na urina foram observadas às 6 h e às 34 h após a ingestão; as concentrações desceram para concentrações inferiores ao limite de deteção analítico. Dentro de 96 horas, 100% da dose de BPA-d16 ingerida tinha sido eliminada na urina (t½ = 5,4 h).
Observações semelhantes do BPA-d16 na sua forma original e da sua forma em glucuronido foram feitas em urina coletada a partir de 3 adultos saudáveis não fumadores do sexo feminino e 3 voluntários adultos saudáveis do sexo masculino que ingeriram uma única dose de 25 μg/pessoa ou 0,35-0,45 ug/kg. Usando o método analítico LC-ESI-MS / MS (Limite de quantificação de BPA e glucuronidos de BPA de 15 pmol /ml e de 65 pmol /mL, respetivamente) descobriram que o BPA urinário era menor do que o limite de deteção em 4 dos 6 voluntários. O BPA livre na urina foi observado em 2 dos 6 voluntários, mas representaram <2% da dose administrada (10 pmol BPA / mg de creatinina). Em homens e mulheres, 97% e 84% do BPA ingerido foi recuperado na urina (75-85% como glucuronido) dentro de 5 horas após a administração. O pico urinário de BPA conjugado com ácido glucurónico foi alcançado em 1-3 horas após a ingestão, e com base em taxas de excreção urinária, foi obtida uma eliminação t½ de 4 horas.
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Estudos realizados em animais
A maioria da dose de 0,1 mg/kg de 14C-BPA administrada iv ou per os em macacos cynomolgus machos e fêmeas foi eliminado na urina (79-86 %), com apenas 1,8-3,1 % encontrados em fezes. A eliminação total foi de 85 e 82% da radioatividade administrada a machos e fêmeas, respetivamente, e a eliminação foi completa em 24 h (1).
(1) Willhite, Calvin C., Gwendolyn L. Ball, and Clifton J. McLellan. "Derivation of a Bisphenol a Oral Reference Dose (RfD) and Drinking-Water Equivalent Concentration∗." Journal of Toxicology and Environmental Health, Part B 11.2 (2008): 69-146.